▎藥明康德內容團隊編輯
歲末年初，永遠是回顧過去，展望未來的好時節。2021年邁入尾聲之際，我們也該將目光放到即將到來的2022，了解哪些重磅臨床試驗有望在明年公布結果。日前，業內知名媒體Fierce Biotech盤點了明年最值得關注的十大臨床試驗。榜單指出，這些在研療法都有成為重磅的潛力。諸如CRISPR、RNAi、基因療法等新分子類型也正在不斷開拓新藥邊界，有望造福全球病患。
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2021年，阿爾茨海默病療法Aduhelm（aducanumab）的獲批無疑給這一領域帶來了大量流量，也成為了產業熱議的焦點。自6月獲批后，不少醫藥企業也推進其各自的阿爾茨海默病療法，以期得到批準。在這些療法中，由禮來開發，靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體donanemab已經在2期臨床試驗中達到主要終點，將早期阿爾茨海默病患者的臨床進展速度延緩32%。2022年，我們有望看到donanemab與Aduhelm的頭對頭比較結果。在上周的投資者會議上，禮來宣布已經啟動donanemab的滾動申請，尋求美國FDA的加速批準。該公司也將進行一項確認性的3期臨床試驗，評估其預防阿爾茨海默病的效果。今年6月，它曾獲得FDA的突破療法認定。
羅氏旗下基因泰克公司的在研抗β淀粉樣蛋白抗體療法gantenerumab目前正在3期臨床試驗中接受檢驗，有望在明年下半年獲得臨床數據。Fierce Biotech指出，該試驗的主要終點是認知能力，而非僅僅減少β淀粉樣蛋白。一旦取得成功，意義重大。今年10月，美國FDA也已授予gantenerumab突破性療法認定。
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渤健和衛材則在研發另一款阿爾茨海默病新藥lecanemab，并已向FDA提交滾動上市申請。根據臨床試驗的設置，這款療法也有望在2022年9月獲得3期數據。它同樣已在今年6月獲得突破性療法認定。
CRISPR Therapeutics與Vertex合作開發的基因療法CTX001有望給罹患輸血依賴性β地中海貧血或嚴重鐮刀型細胞貧血病的患者帶來變革。
CTX001是一款在研的自體CRISPR/Cas9基因編輯療法。通過在體外對患者的造血干細胞進行改造，使紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白。胎兒血紅蛋白是血紅蛋白的一種形式，在出生時自然存在。通過CTX001治療，可以提高患者體內胎兒血紅蛋白的水平，從而緩解這兩類疾病的癥狀。
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今年6月，兩家公司公布了22名患者的初步臨床試驗數據，確定了這款療法的潛力，使其有望成為治療這兩種疾病的潛在一次性治愈療法。目前，該試驗的1/2期臨床試驗已招募完畢，正在等待后續結果。如果一切順利，這兩家公司有望在2022年向美國FDA遞交申請。對于CRISPR基因編輯技術，這可能成為又一項重大突破。杜氏肌營養不良是一類由基因突變導致的罕見遺傳病。為此，它也成為了基因療法的潛在目標。今年1月，輝瑞公司宣布其治療杜氏肌營養不良的在研基因療法PF-06939926完成3期臨床試驗的首例患者給藥，這也是治療這種疾病的首個基因療法3期臨床試驗。
PF-06939926是一款在研靜脈注射基因療法。它將由人類肌肉特異性啟動子控制的“迷你”抗肌萎縮蛋白（mini-dystrophin）轉基因裝在腺相關病毒9（AAV9）載體中，向肌肉組織靶向遞送。輝瑞原計劃在2022年結束前獲得臨床試驗的數據，但試驗中出現的不良反應讓問題變得復雜化。在Fierce Biotech的報道中，已經提到出現了肌肉衰弱和心臟炎癥等不良反應。而在昨日，輝瑞宣布一名患者在該療法的另一項早期臨床試驗中因不明原因不幸去世，也給其進展增添了一些不確定性。
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，近年來，基因療法領域取得了重大的突破。而腺相關病毒(AAV)作為一種基因療法的理想載體，已成為了人類基因傳遞的主要平臺。那么AAV基因療法是什么原理？快通過視頻了解一下吧（@藥明康德 #醫藥新浪潮 系列第6期）
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Sarepta Therapeutics與羅氏合作的基因療法SRP-9001是一款將編碼微抗肌萎縮蛋白的轉基因遞送到肌肉組織，促使肌肉生成微抗肌萎縮蛋白的在研基因療法。在今年10月，兩家公司啟動全球性臨床試驗，但它預期并不會在明年帶來結果。相反，明年我們有望看到這款療法在中期的另一項數據，以判斷其潛力。
骨關節炎在全球影響了約3億人的健康，也是老年人最主要的殘疾原因之一，但相應的療法卻不是很多。由諾華帶來的LNA043是一款經過修飾的ANGPTL3蛋白。在關節內注射后，這款療法有望修復軟骨損傷，直擊骨關節炎的成因，因此它有望成為預防關節退化的首款骨關節炎療法。目前，這款療法正處于2b期臨床試驗中。在去年的投資者會議上，諾華也將其列入“高風險，高回報”的管線中。今年9月，它獲得了美國FDA的快速通道資格。明年結束前，諾華有望獲得最初的一批數據。而完整數據至少要等到2024年。
強生和百時美施貴寶聯合開發的milvexian是一款新一代口服凝血因子XIa抑制劑。在今年公布的2期臨床試驗中，與常用的抗凝血藥物相比，它不但顯著降低手術后的靜脈血栓栓塞，而且沒有增加出血風險。
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這款療法目前正在另一項中期臨床試驗中，評估其在中風或瞬時缺血性發作的患者中，預防再一次中風的效果。該試驗有望在2022年上半年獲得結果。這兩項試驗的綜合結果，將決定該療法是否能進一步邁入3期臨床試驗。諾華帶來的icenticaftor（QWB251）是一款治療慢阻肺病的療法。作為全球最主要的死亡原因之一，慢阻肺病相當難治，且患者會出現氣短、疲勞等癥狀，極大影響他們的生活質量。目前，慢阻肺病的療法包括支氣管擴張劑和皮質類固醇，亟需全新的治療方案。Icenticaftor是一款口服的CFTR增效劑，原本用于囊性纖維化的治療。在囊性纖維化患者體內，CFTR蛋白會失去活性。而在慢阻肺病中，由于吸煙等氧化應激，CFTR蛋白同樣會失去作用。為此，諾華也在評估這款療法在慢阻肺病中的作用。
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在概念驗證研究中，icenticaftor相較安慰劑，改善了患者的基線肺功能，但沒有達到減少肺部感染的主要終點。諾華已啟動2b期臨床試驗，預計在明年上半年獲得結果。2022年，我們有望見證首款呼吸道合胞病毒疫苗的誕生。在年幼和年長者中，這種病毒容易造成嚴重的感染，引起死亡。然而針對這種病毒的疫苗開發，卻始終難言順利。但這一切有望成為歷史。由葛蘭素史克、輝瑞、以及強生帶來的呼吸道合胞病毒疫苗目前正在全力沖刺階段，前兩種使用重組蛋白亞基技術，同時針對新生兒和老年人群體；第三種則使用腺病毒技術，主要用于成人。今年，這三款疫苗均在中期臨床試驗中取得了積極的成果，能激發針對呼吸道合胞病毒的中和抗體。它們的3期臨床試驗結果也有望在2022年公布。口服選擇性雌激素受體降解劑有望成為一類全新的乳腺癌治療方案，正有多家公司專注于這一領域的新藥研發。本月初的圣安東尼奧乳腺癌研討會上，Menarini和Radius公司公布了選擇性雌激素受體降解劑elacestrant的3期臨床試驗結果。在接受過CDK4/6抑制劑治療的患者中，elacestrant單藥療法與標準治療相比，將患者疾病進展或死亡風險降低30%（HR=0.697， 95% CI：0.552，0.880）。在12個月時，elacestrant組患者無疾病進展的可能性為22.3%，標準治療組這一數值為9.4%。
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除此之外，羅氏的giredestrant，賽諾菲的amcenestrant，以及阿斯利康的camizestrant也正在開發中。Giredestrant是一款潛在“best-in-class”選擇性雌激素受體降解劑。它具有獨特的作用機制，不但能夠有效降解雌激素受體，而且在降解之前就能夠抑制其功能，從而進一步提高療效。它的2期臨床中期數據在今年公布，明年則將公布更為完整的數據。而依照Fierce Biotech的報道，amcenestrant與camizestrant則有望在今年末和明年初獲得結果。
今年9月，默沙東宣布，將斥資約115億美元收購Acceleron Pharma公司。通過本次收購，默沙東將獲得潛在“first-in-class”療法sotatercept，這款肺動脈高壓的潛在療法目前正在3期臨床開發階段中，具有成為治療肺動脈高壓基石性療法的潛力。
Sotatercept是一款潛在“first-in-class”IIA型激活素受體（ActRIIA）融合蛋白。它將ActRIIA經過改造的細胞外域與抗體的Fc端融合在一起，可以阻斷激活素與細胞膜上的受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。它已經獲得FDA授予的突破性療法認定，這也是首款獲得突破性療法認定的肺動脈高壓在研療法。2022年，其臨床試驗將迎來關鍵性的結果。行業分析師認為如果取得成功，它將有望成為一款重磅藥物。而在2期臨床試驗中，它已經展現了不俗的潛力。自首款RNAi療法獲批以來，這一領域在近年取得了長足的進步與發展。RNAi領域的明星公司Alnylam已和諾華合作，在歐洲帶來了降低膽固醇的RNAi療法Leqvio（inclisiran）。這款療法僅需每年注射兩次，就能起到療效。一次治療長期起效，也成了RNAi療法未來的一大發展方向。
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而zilebesiran則是一款具有類似設計的RNAi療法。它治療的也是一種常見疾病——高血壓。高血壓是心血管疾病的重要風險因子，而很多高血壓患者需要每日服藥才能緩解病情。Zilebesiran是一款靶向表達血管緊張素原的mRNA的RNAi療法。通過降低肝臟中血管緊張素原的生成，該療法可以降低血管緊張素的水平，從而達到一致且持久的血壓降低。
其2期臨床于今年11月啟動，有望在明年年底獲得結果。按設計，這款療法每年給藥2到4次即可。從這些值得關注的臨床試驗中，我們不難看出一些趨勢。首先，類似CRISPR、RNAi、基因療法等全新分子類型正在扮演越來越重要的角色，有望成為未來創新療法的中堅力量。其次，許多原本無藥可用，或者亟需創新療法的疾病，也正得到越來越多的重視，有望取得零的突破。最后，我們也看到無論是影響數億人的常見病，或是罕見病，均可能在明年迎來好的進展，體現了醫藥行業造福人類健康的承諾。我們期待這些療法在未來取得積極成果，早日為更多患者帶來更多希望！
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